Pubertà e adolescenti – 1.Prevenzione e cura

Nella prevenzione dell’infertilità maschile sta emergendo la necessità di riconoscere il varicocele fin dai primi momenti in cui compare. Ed è proprio dalla pubertà all’adolescenza che questo si manifesta in tutta la sua importanza, nei soggetti predisposti, a causa dei poderosi cambiamenti corporei e genitali.
Utilizzando l’esame palpatorio, prima dei 10 anni la prevalenza del varicocele è <1%, mentre tra i 10-17 anni, a seguito dei notevoli cambiamenti corporei secondari allo spurt puberale, essa aumenta (10-25% a seconda dei diversi studi) fino ad approcciare ai valori riscontrati nella popolazione maschile adulta. In questa giovane popolazione il criterio diagnostico dell’esame obiettivo sta perdendo la sua importanza.
Il quadro genitale di un soggetto in crescita è molto complesso e il sospetto di un varicocele richiede un attento monitoraggio della crescita delle gonadi e del diametro delle vene spermatiche.
La diagnosi deve avvalersi di avanzati strumenti ecocolordoppler che permettano di calcolare la velocità del reflusso nel plesso venoso e l’esatto volume delle gonadi.
Recenti studi di prevalenza, effettuati con l’esame ColorDoppler, hanno mostrato come un reflusso venoso, spesso non palpabile, sia rivelato già nel 18% dei bambini di 8-10 anni e e nel 43% dei bambini di 12-18 anni. Quindi, un patologico reflusso venoso non è un fenomeno raro anche prima dei 10 anni; ne deriva la necessità di affidare la diagnosi di varicocele a personale medico altamente specializzato, tra l’altro, anche nella corretta esecuzione di un esame ColorDoppler. (Pfeiffer)
Nei ragazzi tra i 12 e i 17 anni, l’asimmetria dei testicoli di entità superiore al 20% è correlata ad una riduzione della qualità dello sperma. Tutti coloro che hanno una significativa ipotrofia del testicolo sinistro presentano uno sperma con tutti i parametri WHO compromessi rispetto a coloro che non hanno ipotrofia della gonade sinistra che dimostrano uno sperma normale nella metà dei casi. (Keene)
Un’asimmetria gonadica >20% associata ad un reflusso nella vena spermatica interna >30cm/s depongono ancora di più per un varicocele potenzialmente dannoso per i testicoli e la fertilità. In tal caso sarà utile un attento monitoraggio nel tempo della regione genitale, effettuando, quando possibile, un esame seminale. L’esame può essere fatto in alcuni ragazzi fin dai 12 anni ed avere pertanto un ulteriore parametro di monitoraggio. Presupposto necessario è che i testicoli abbiano raggiunto le dimensioni da adulto. (Waalkes)
Coloro che hanno un reflusso superiore a 30cm/s sono più a rischio di un’ipotrofia gonadica sinistra. Il 41.6% degli adolescenti con una asimmetria gonadica tra il 10 e il 15% ha un peggioramento dell’asimmetria nei 18 mesi successivi. (Korets)
L’intervento in presenza di un’asimmetria >20% ed un reflusso >38cm/s garantisce quasi sempre un miglioramento dell’ipotrofia testicolare. (Van Batavia)
Possiamo concludere che la decisione di operare il varicocele in un adolescente emerga dal riscontro delle alterazioni appena citate. (Merriman)
Secondo precedenti indicazioni dell’American Urological Association (AUA) e dell’American Society for Reproductive Medicine (ASRM) ogni adolescente maschio con varicocele unilaterale dovrebbe essere considerato candidato alla correzione chirurgica in presenza di una significativa asimmetria volumetrica tra i due testicoli. Le più recenti linee guida dell’AUA raccomandando la correzione chirurgica in presenza di:
• Varicocele monolaterale con significativa asimmetria volumetrica testicolare (destro>sinistro) ≥20%;
• Compresenza di fattori addizionali che potrebbero potenzialmente alterare la fertilità;
• Varicocele bilaterale palpabile;
• Scadente qualità seminale (negli adolescenti maturi);
• Varicocele sintomatico (in grado cioè di generare discomfort fisici)
In assenza di tali condizioni, gli adolescenti con varicocele monolaterale vanno monitorati ecograficamente ogni 6-12 mesi finché non siano in grado di produrre un campione seminale adeguato per una valutazione del potenziale di fertilità. Successivamente si raccomanda un monitoraggio annuale del liquido seminale e dei volumi testicolari rimandando la decisione chirurgica in caso di riduzione significativa del volume testicolare o della qualità seminale. (Tekgul)
La cosa importante nella decisione di intervenire su un adolescente con varicocele è sopratutto una diagnosi accurata. (Cimador)
In età precoce un intervento tempestivo può permettere miglioramenti della concentrazione di testosterone (Fisch; Dabaja), aumento del volume del testicolo (Li) e miglioramento della qualità dello sperma (Mehraban).

Bibliografia
-Cimador M, Pensabene M, Sergio M, Caruso AM, De Grazia E. Focus on paediatric and adolescent varicocoele: a single institution experience. Int J Androl. 2012 Oct;35(5):700-5.
-Dabaja A, Wosnitzer M, Goldstein M. Varicocele and hypogonadism. Curr Urol Rep 2013; 14: 309-14.
-Fisch H, Hyun G. Varicocele repair for low testosterone. Curr Opin Urol. 2012 Nov;22(6):495-8.
-Korets R, Woldu SL, Nees SN, Spencer BA, Glassberg KI. Testicular symmetry and adolescent varicocele– does it need followup? J Urol. 2011 Oct;186(4 Suppl):1614-8.
-Keene DJ, Sajad Y, Rakoczy G, Cervellione RM. Testicular volume and semen parameters in patients aged 12 to 17 years with idiopathic varicocele.J Pediatr Surg. 2012 Feb;47(2):383-5.
-Li F, Chiba K, Yamaguchi K, Okada K, Matsushita K, Ando M, Yue H, Fujisawa M. Effect of varicocelectomy on testicular volume in children and adolescents: a meta-analysis.Urology. 2012 Jun;79(6):1340-5.
-Mehraban D, Taghdiri M, Nategh S, Ahmadzadeh A, Ranjbarnovin N, Hashemi Taheri AP. Ultrasonic predictors of improved seminal parameters after bilateral laparoscopic varicocelectomy.Int Urol Nephrol. 2012 Aug;44(4):1121-5.
-Merriman LS, Kirsch AJ.Varicocele in adolescence: where are we now? Curr Urol Rep. 2012 Aug;13(4):311-7.
-Pfeiffer D, Berger J, Schoop C, Tauber R. A Doppler-based study on the prevalence of varicocele in German children and adolescents. Andrologia. 2006 Feb;38(1):13-9.
-Tekgül SRH, Gerharz E, Hoebeke P, Kocvara R, Nijman R, Radmayr C, Stein R. Guidelines on Paediatric Urology. European Association of Urology, Arnhem, The Netherlands. 2011
-Van Batavia JP, Badalato G, Fast A, Glassberg KI. Adolescent varicocele is the 20/38 harbinger a durable predictor of testicular asymmetry? J Urol 2013; 189: 1897-901.
-Waalkes R, Manea IF, Nijman JM. Varicocele in adolescents: a review and guideline for the daily practice. Arch Esp Urol. 2012 Dec;65(10):859-871.

In merito alla terapia vi sono alcune tecniche chirurgiche che nell’adulto appaiono meno gravate da complicanze e da recidive. L’applicazione di tali tecniche anche negli adolescenti può ridurre il rischio di ricomparsa del varicocele a distanza di anni, evento non raro in caso di interventi molto precoci.
L’intervento tradizionale a cielo aperto e laparoscopico ad un’età media di 15.4 anni, porta spesso alla persistenza del reflusso venoso che in oltre il 40% dei casi è <20cm/s e nel 6% dei casi >20cm/s. La persistenza del reflusso può essere verificata precocemente. La ripresa volumetrica della gonade è minore in caso di un reflusso persistente >20cm/s. (Van Batavia2)
L’intervento chirurgico classico nei bambini di 12-13 anni ha una percentuale del 26% di complicanze a distanza di 1-2 anni. Tra le più importanti il dolore. (Renaux-Petel)
Lo studio flebografico su ragazzi adolescenti affetti da varicocele di II-III grado ha mostrato un’elevata percentuale (74%) di duplicazioni della vena spermatica interna. (Nagappan) La scleroembolizzazione percutanea in corso di flebografia conferma l’incontinenza della vena spermatica interna e corregge anche queste anomalie, riducendo le recidive e le complicanze.

Bibliografia
-Renaux-Petel M, Vivier PH, Comte D, Beurdeley M, Liard A, Bachy B. Idiopathic varicocele in adolescents: risks of the inguinal approach. Eur J Pediatr Surg. 2013; 23: 285-8.
-Van Batavia2 JP, Fast AM, Nees SN, Mercado MA, Gasalberti A, Glassberg KI. Incidence, significance and natural history of persistent retrograde venous flow after varicocelectomy in children and adolescents: correlation with catch-up growth. J Urol 2013; 190: 689-95.
-Nagappan P, Keene D, Ferrara F, Shabani A, Cervellione RM. Antegrade venography identifies parallel venous duplications in the majority of adolescent patients with a varicocele. J Urol. 2014.

Lo spermarca avviene all’età di 13-14 anni. In realtà gli spermatozoi si riscontrano nelle urine anche dai 12 anni. L’approccio all’adolescente che deve fare una raccolta seminale deve tener conto della situazione psicologica della famiglia e del rapporto con i genitori. L’ansia di questi ultimi può infatti rappresentare un freno nel raccogliere un buon campione seminale. Nonostante alcuni autori ritengano di dover attendere che i testicoli abbiano un volume di 10ml per poter procedere ad un esame seminale (Wallace) in realtà si osserva una spermatogenesi anche con volumi testicolari di 5ml valutati con l’orchidometro di prader. (Hagenas) Si possono avere spermatozoi nell’eiaculato anche in assenza di segni di maturazione puberale (Stadio Ph1) e cioè in assenza totale di peli pubici. (Nilsen) A riprova di questo sta il fatto che anche maschi ipogonadici affetti da sindrome di Klinefelter con testicoli <5ml possono avere spermatozoi nello sperma.

Bibliografia
-Wallace WH. Oncofertility and preservation of reproductive capacity in children and young adults. Cancer. 2011 May 15;117(10 Suppl):2301-10. doi: 10.1002/cncr.26045. Review.
-Hagenäs I1, Jørgensen N, Rechnitzer C, Sommer P, Holm M, Schmiegelow K, Daugaard G, Jacobsen N, Juul A. Clinical and biochemical correlates of successful semen collection for cryopreservation from 12-18-year-old patients: a single-center study of 86 adolescents. Hum Reprod. 2010 Aug;25(8):2031-8. doi: 10.1093/humrep/deq147. Epub 2010 Jun 22.
-Nielsen CT, Skakkebaek NE, Richardson DW, Darling JA, Hunter WM, Jørgensen M, Nielsen A, Ingerslev O, Keiding N, Müller J.
Onset of the release of spermatozoa (spermarche) in boys in relation to age, testicular growth, pubic hair, and height. J Clin Endocrinol Metab. 1986 Mar;62(3):532-5.

In caso di scoperta di un tumore maschile nella pubertà e nell’adolescenza è necessario consigliare una valutazione della maturazione seminale per procedere ad una crioconservazione preventiva dello sperma. La raccolta di spermatozoi dai 12 ai 18 anni è di solito possibile nell’86-88% dei casi. (Bahadur) Il successo della raccolta non sembra correlato nè agli ormoni nè all’età (Van Casteren) nè al volume testicolare che può essere molto basso, fino ai 5ml (Hagenas). La qualità dello sperma, in caso di scoperta di una patologia oncologica, è usualmente scarsa con meno del 10% degli spermiogrammi del tutto normali. Peraltro nel 60% di questi, almeno il numero di spermatozoi rientra nei criteri di normalità. (Postovsky) I parametri dello sperma sembrano poi migliorare con l’età. (Muller) Purtroppo un’indagine condotta recentemente in USA ha dimostrato che solo il 25% degli oncologi indirizza il maschio adolescente con tumore ad uno specialista della fertilità per congelare lo sperma. (Kohler)

Bibliografia
-Bahadur G, Ling KL, Hart R, Ralph D, Wafa R, Ashraf A, Jaman N, Mahmud S, Oyede AW. Semen quality and cryopreservation in adolescent cancer patients.
Hum Reprod. 2002 Dec;17(12):3157-61.
-Menon S1, Rives N, Mousset-Siméon N, Sibert L, Vannier JP, Mazurier S, Massé L, Duchesne V, Macé B. Fertility preservation in adolescent males: experience over 22 years at Rouen University Hospital. Hum Reprod. 2009 Jan;24(1):37-44. doi: 10.1093/humrep/den361. Epub 2008 Oct 22.
-van Casteren NJ, Dohle GR, Romijn JC, de Muinck Keizer-Schrama SM, Weber RF, van den Heuvel-Eibrink MM. Semen cryopreservation in pubertal boys before gonadotoxic treatment and the role of endocrinologic evaluation in predicting sperm yield. Fertil Steril. 2008 Oct;90(4):1119-25.
-Hagenäs I1, Jørgensen N, Rechnitzer C, Sommer P, Holm M, Schmiegelow K, Daugaard G, Jacobsen N, Juul A. Clinical and biochemical correlates of successful semen collection for cryopreservation from 12-18-year-old patients: a single-center study of 86 adolescents. Hum Reprod. 2010 Aug;25(8):2031-8. doi: 10.1093/humrep/deq147. Epub 2010 Jun 22.
-Postovsky S1, Lightman A, Aminpour D, Elhasid R, Peretz M, Arush MW.
Sperm cryopreservation in adolescents with newly diagnosed cancer. Med Pediatr Oncol. 2003 Jun;40(6):355-9.
-Müller J1, Sønksen J, Sommer P, Schmiegelow M, Petersen PM, Heilman C, Schmiegelow K. Cryopreservation of semen from pubertal boys with cancer.
Med Pediatr Oncol. 2000 Mar;34(3):191-4.
-Köhler TS1, Kondapalli LA, Shah A, Chan S, Woodruff TK, Brannigan RE.
Results from the survey for preservation of adolescent reproduction (SPARE) study: gender disparity in delivery of fertility preservation message to adolescents with cancer. J Assist Reprod Genet. 2011 Mar;28(3):269-77. doi: 10.1007/s10815-010-9504-6. Epub 2010 Nov 26.

I primi studi della metà del 900 avevano escluso un’interferenza degli ormoni tiroidei sulle gonadi maschili.
Recettori per gli ormoni tiroidei sono presenti nei testicoli, testimoniando come alterazioni ormonali possono modificare la funzione gonadica. (Krassas; Wagner)
I trasportatori OATP per gli ormoni tiroidei sono stati identificati sulla membrana delle cellule del testicolo. (Suzuki)
T3 regola la maturazione e la crescita della gonadi e la proliferazione e la differenziazione delle Sertoli e delle Leydig, da cui dipendono spermatogenesi e steroidogenesi. (Holsberger)
Gli ormoni tiroidei influenzano la maturazione e la funzione delle Leydig e la steroidogenesi. (Mendis-Handagama)
Le alterazioni tiroidee sembrano particolamente significative quando si presentano durante lo sviluppo. (Carani)
Soggetti ipotiroidei prepuberi sembrano avere un aumento delle gonadotropine. (Kugler; Buchanan; Laron; Hopwood; Castro-Magana)
In fase prepuberale i testicoli aumentano di volume e si ha un’alterazione degli steroidi. (Hoffman)
Più tempo persiste l’ipotiroidismo più si ha un danno sul testicolo. (Abalovich)
Un compenso precoce porta ad una normale funzione gonadica ed un regolare sviluppo puberale. (Salerno)

Bibliografia
-Krassas GE, Pontikides N. Male reproductive function in relation with thyroid alterations. Best Pract Res – Clin Endocrinol Metab. 2004;18(2):183-95.;
-Wagner MS, Wajner SM, Maia AL. The role of thyroid hor- mone in testicular development and function. J Endocrinol. 2008;199(3):351-65.
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-Holsberger DR, Kiesewetter SE, Cooke PS. Regulation of neona- tal Sertoli cell development by thyroid hormone receptor alpha1. Biol Reprod. 2005;73(3):396-403.
-Mendis-Handagama SM, Siril Ariyaratne HB. Leydig cells, thyroid hormones and steroidogenesis. Ind J Experim Biol. 2005;43:939-62.; Maran RR. Thyroid hormones: their role in testicular steroidoge- nesis. Arch Androl. 2003;49(5):375-88.
-Carani C, Isidori AM, Granata A, Carosa E, Maggi M, Lenzi A, et al. Multicenter study on the prevalence of sexual symptoms in male hypo- and hyperthyroid patients. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(12):6472-9.
-Kugler JA, Huseman CA. Primary hypothyroidism of childhood: evaluation of the hypothalamic-pituitary gonadal axis before and during L-thyroxine replacement. Clin Endocrinol. 1983;19:213-22.
-Buchanan CR, Stanhope R, Adlard P, Jones J, Grant DB, Pree- ce MA. Gonadotrophin, growth hormone and prolactin secretion in children with primary hypothyroidism. Clin Endocrinol. 1988;29:427-36.
-Laron Z, Karp M, Dolberg L. Juvenile hypothyroidism with testicular enlargement. ACTA Paed Scand. 1970;59:317-22.
-Hopwood NJ, Lockhart LH, Bryan GT. Acquired hypothyroidism with muscular hypertrophy and precocious testicular enlargement. J Ped. 1974;85:233-6.
-Castro-Magana M, Angulo M, Canas A, Sharp A, Fuentes B. Hypothalamic-pituitary gonadal axis in boys with primary hypothyroidism and macroorchidism. J Ped. 1988;112(3):397-402.
-Hoffman WH, Kovacs KT, Gala RR, Keel BA, Jarrell TS, Ellegood JO, et al. Macroorchidism and testicular fibrosis associated with autoimmune thyroiditis. J Endocrinol Invest. 1991;14(7):609-16.
-Abalovich M, Levalle O, Hermes R, Scaglia H, Aranda C, Zylber- sztein C, et al. Hypothalamic-pituitary-testicular axis and seminal parameters in hyperthyroid males.Thyroid. 1999;9(9):857-63.
-Salerno M, Micillo M, Di Maio S, Capalbo D, Ferri P, Lettiero T, et al. Longitudinal growth, sexual maturation and final height in patients with congenital hypothyroidism detected by neonatal screening. Eur J Endocrinol. 2001;145(4):377-83.

La pubertà è un fenomeno che unisce modifiche genitali, psicologiche e della struttura complessiva dell’organismo. È guidata da un’improvvisa e crescente produzione di androgeni testicolari e surrenalici che portano il ragazzo al suo aspetto finale di adulto.
Le tappe della normale maturazione puberale evolvono secondo una scala definita da Tanner e Whitehouse già’ nel 1976 e divisa in 5 punti che si distinguono nel maschio per un progressivo aumento del volume testicolare e per un aumento della distribuzione del pilizio pubico.
Generalmente tali tappe vengono percorse in 5 anni, da 11 a 15 anni. Ogni tappa impiega circa 9 mesi a sostituire la precedente. Gli elementi salienti sono di seguito riportati:
11 anni: aumento di volume dei testicoli che raggiungono 1ml, dopo essere stati per anni al di sotto di tale valore. Vi è’ poi una crescita progressiva fino a 10ml raggiunti intorno ai 15 anni.
11-12 anni: il testosterone aumenta progressivamente indotto dalla crescita dei testicoli e potendo raggiungere valori da adulto già a metà della pubertà. Il suo incremento e gli steroidi surrenalici favoriscono la sviluppo progressivo del pilizio pubico, la crescita del pene, l’aumento della massa muscolare. Da questo momento possono comparire le tipiche manifestazioni androgeniche come la comparsa di acne al volto e una evidente sudorazione.
13-15 anni: accelerazione della crescita staturale che a 14 anni raggiunge 10cm/anno.
L’accelerazione della crescita porta alla saldatura delle cartilagini epifisarie e con essa alla conclusione del processo di crescita.
Con il raggiungimento di un volume testicolare intorno ai 12ml compare la produzione di spermatozoi. In tale fase e’ possibile riconoscere gli spermatozoi nelle urine del mattino.

L’ipogonadismo nel bambino e’ associato ad un ritardo puberale. Alla pubertà, andrà valutato il volume delle gonadi, il valore di testosterone totale e quello dell’LH che, in caso di ipogonadismo ipogonadotropo, risulteranno ridotti.
Si avrà poi una ridotta crescita di peli, una mancata accelerazione della crescita ed una rallentata ossificazione delle cartilagini epifisarie.
Infine una mancata maturazione dei tubuli seminiferi e l’assenza dello spermarca.
Tale ritardo puberale va sospettato dopo i 14 anni quando le gonadi non superano i 3ml
I peli pubici possono essere presenti in quanto sotto il controllo endocrino degli steroidi surrenalici.
La statura e l’eta’ ossea sono quasi sempre nella norma quindi si escludono patologie della crescita.

Nell’ipogonadismo si ha una ridotta concentrazione di testosterone nel sangue. Il testosterone è prodotto interamente dai testicoli. Una patologia che interferisca sullo sviluppo dei testicoli può causare un ipogonadismo.

Se compare prima della pubertà riduce il normale sviluppo dei caratteri sessuali secondari.
Al momento della pubertà si ha una mancata crescita delle gonadi ed un mancato aumento di testosterone. Ne sono causa l’alterazione dell’asse endocrino ipotalamo-ipofisi-gonadi o un’alterazione intrinseca delle gonadi stesse.
Nel primo caso si parla di ipogonadismo ipogonadotropo, nel secondo di ipogonadismo ipergonadotropo.
Tra i primi si annovera soprattutto la Sindrome di Kallmann e tra i secondi la Sindrome di Klinefelter.

Bibliografia
-Pitteloud N, Boepple PA, DeCruz S, et al. The fertile eunuch variant of idiopathic hypogonadotropic hypogonadism: spontaneous reversal associated with a homozygous mutation in the gonadotropinreleasing hormone receptor. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:2470-5.
-Wikstrom AM, Raivio T, Hadziselimovic F, et al. Klinefelter syndrome in adolescence: onset of puberty is associated with accelerated germ cell depletion. J Clin Endoc Metab 2004; 89: 2263-70.
-Vernaeve V, Staessen C, Verheyen G, et al. Can biological or clinical parameters predict testicular sperm recovery in 47,XXY Klinefelter’s syndrome patients? Hum Reprod 2004; 19: 1135-9.

L’ipogonadismo ipogonadotropo congenito e’ una patologia che interessa 1 su 10.000 nati maschi.
La forma più comune è la Sindrome di Kallmann, causata da un deficit di produzione di GnRH per un’anomalia genetica relativa al gene KAL1. (Hayes)
La presenza di difetti nella percezione degli odori pone la diagnosi della sindrome. Tali difetti sono comprovati da un esame olfattometrico.
Il GnRH stimola la produzione di LH ed FSH nell’ipofisi e quella di Testosterone nel testicolo. (Raivio)
Il regolare funzionamento dell’asse permette un normale sviluppo puberale. Prima dei 18 anni l’ipogonadismo si manifesta come ritardo di sviluppo puberale (Layman), successivamente come un vero ipogonadismo ipogonadotropo.
Le implicazioni cliniche dipendono dal momento in cui la malattia si manifesta con maggiore evidenza.
Se ciò avviene nei primi sei mesi di vita si può osservare un criptorchidismo o un micropene. (Han)
Se avviene più tardi, nella fase puberale, si possono identificare molti dei seguenti segni: testicoli <3ml; pene <5cm; riduzione del pilizio pubico e ascellare; proporzioni eunucoidi; ritardo della maturazione ossea; riduzione della densità minerale ossea; anemia; ridotta massa e forza muscolare; aumento del grasso corporeo; ginecomastia; timbro della voce alto; calo del desiderio.
La successiva infertilità è l’aspetto che compromette maggiormente la qualità di vita di questi pazienti. (Darby)
La diagnosi viene posta sulla base di un testosterone biodisponibile basso e confermata da un livello ridotto di gonadotropine.
La RMN deve escludere tumori ipofisari, prolattinomi e craniofaringiomi e studiare il bulbo olfattivo che in caso di Kallmann sarà assente o anomalo.
Questi soggetti devono essere seguiti con attenzione. Il regolare sviluppo dell’apparato genitale è fondamentale per permettere al bambino di socializzare con i coetanei.
In caso di pene piccolo la diagnosi sarà quindi urgente ed il trattamento molto precoce ed effettuato con la somministrazione di Testosterone.
Altro motivo di trattamento urgente è la mancata accelerazione della crescita per cui può essere utile uno stimolo adeguato con testosterone in caso di ritardo della maturazione ossea, portando il bambino al suo target staturale anch’esso utile nel rapporto con i coetanei, senza accelerare troppo la saldatura delle cartilagini epifisarie.
In tutto questo percorso i testicoli rimarranno ipotrofici.
Dopo i 17 anni si può decidere di far crescere i testicoli per acquisire la fertilità.
Sono fattori predittivi per l’acquisizione di fertilità: la crescita del volume testicolare durante la terapia e l’assenza di un precedente criptorchidismo.
Sono fattori sfavorevoli: un pregresso trattamento con Testosterone e la presenza di testicoli molto piccoli (<3ml), che possono richiedere un trattamento anche di 2 anni prima dell’acquisizione di un’adeguata spermatogenesi. (Han)

Bibliografia:
-Hayes FJ, Seminara SB, Crowley WF, Jr. Hypogonadotropic hypogonadism. Endocrinol Metab Clin North Am. 1998;27(4):739-63.
-Raivio T, Falardeau J, Dwyer A, Quinton R, Hayes FJ, Hughes VA, et al. Reversal of idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. N Engl J Med. 2007;357(9):863-73.
-Layman LC. Hypogonadotropic hypogonadism. Endocrinol Metab Clin North Am. 2007;36(2):283-96.
-Han TS, Bouloux PM. What is the optimal therapy for young males with hypogonadotropic hypogonadism? Clin Endocrinol (Oxf). 2010;72(6): 731-7.
-Darby E, Anawalt BD. Male hypogonadism : an update on diagnosis and treatment. Treat Endocrinol. 2005;4(5):293-309.

La sindrome di Klinefelter e’ una forma di ipogonadismo ipergonadotropo congenito su base genetica caratterizzata da un corredo cromosomico 47XXY che interessa 1 maschio su 500 nuovi nati.
Il 6.7% dei casi ha un corredo cromosomico mosaico che comporta meno danni clinici di cui parleremo a proposito di fertilità. (Samplaski)
Meno del 10% dei casi riceverà una diagnosi in epoca prepuberale. La maggior parte dei pazienti viene scoperta in età adulta per ipogonadismo, disfunzioni sessuali e infertilità, che è in gioco nel 3.1% dei maschi infertili e nell’11% degli azoospermici.
Alcune importanti manifestazioni cliniche sono associate alla Sindrome di Klinefelter. La principale è l’ipotrofia testicolare di cui parleremo a proposito della fertilità. Le altre importanti manifestazioni sono diverse in base all’età del soggetto.
Nel maschio prepubere vanno ricercati un eventuale criptorchidismo presente nel 14% dei casi (Aksglaede) ed un pene piccolo, un ritardo nell’acquisizione motoria e della parola (Lahlou), un’accelerazione della crescita che avviene tra 5 e 7 anni (Messina).
All’inizio della pubertà si palesano testicoli piccoli <4-6ml, ginecomastia nel 21-44% dei casi, testosterone patologico nel 55% (Abdel-Razic), aumento dell’apertura delle braccia e del segmento inferiore rispetto al superiore rispettivamente nel 44% e nel 65% dei casi.

Bibliografia:
-Samplaski MK1, Lo KC2, Grober ED1, Millar A3, Dimitromanolakis A4, Jarvi KA5. Phenotypic differences in mosaic Klinefelter patients as compared with non-mosaic Klinefelter patients. Fertil Steril. 2014 Apr;101(4):950-5.
-Aksglaede L, Skakkebaek NE, Almstrup K, Juul A. Clinical and biological parameters in 166 boys, adolescents and adults with nonmosaic Klinefelter syndrome: a Copenhagen experience. Acta Paediatr. 2011 Jun;100(6):793-806. doi: 10.1111/j.1651-2227.2011.02246.x. Epub 2011 Mar 28.
-Lahlou N, Fennoy I, Ross JL, Bouvattier C, Roger M.Clinical and hormonal status of infants with nonmosaic XXY karyotype. Acta Paediatr. 2011 Jun;100(6):824-9. doi: 10.1111/j.1651-2227.2011.02280.x. Epub 2011 Apr 20.
-Messina MF, Sgrò DL, Aversa T, Pecoraro M, Valenzise M, De Luca F. A characteristic cognitive and behavioral pattern as a clue to suspect Klinefelter syndrome in prepubertal age. J Am Board Fam Med. 2012 Sep-Oct;25(5):745-9. doi: 10.3122/jabfm.2012.05.110232.
-Abdel-Razic MM, Abdel-Hamid IA, Elsobky E, El-Dahtory F. Further evidence of the clinical, hormonal, and genetic heterogeneity of Klinefelter syndrome: a study of 216 infertile Egyptian patients. J Androl. 2012 May-Jun;33(3):441-8. doi: 10.2164/jandrol.110.011536. Epub 2011 Jul 14.

L’inizio della pubertà nei ragazzi con SK è generalmente spontaneo e si realizza nei tempi attesi.
All’inizio della pubertà i testicoli crescono in modo apparentemente normale. Successivamente, in fase medio-puberale, i testicoli smettono di crescere o vanno incontro ad involuzione: generalmente il volume testicolare di questi soggetti si aggira sui 4-5 ml (misura secondo Prader) e la consistenza è dura per i processi di apoptosi delle cellule germinali, sclerosi e ialinizzazione dei tubuli seminiferi.
Alcuni aspetti ecografici possono suggerire, ad uno specialista esperto di ecografia andrologica pediatrica, questi cambiamenti: mentre prima della pubertà l’aspetto dei testicoli dei soggetti con SK è identico ai soggetti sani.
All’inizio della pubertà il testosterone incrementa fino ad un range normale/basso che comunque è sufficiente a garantire un regolare sviluppo dei caratteri sessuali primari e secondari. Nella fase medio-puberale, si assiste ad un progressivo incremento dei livelli di LH, nel tentativo di stimolare la deficitaria funzione delle cellule di Leydig, con incremento dei livelli di estrogeni, sbilanciamento del rapporto estrogeni/androgeni e sviluppo di fenotipo euncoide, ginecomastia e scarsa rappresentazione dei peli terminali nelle sedi andogenodipendenti.
La stentata secrezione androgenica determina, inoltre, un difetto di mineralizzazione ossea che è un processo critico il quale necessita di appropriati livelli di testosterone proprio nella fase di transizione puberale.
A mano a mano che il danno tubulare procede, progressivamente, aumenta l’FSH e si riduce l’inibina B fino a livelli non dosabili; anche l’AMH si riduce progressivamente. Nella fase puberale precoce il pattern ormonale è ancora integro e secondo alcuni autori il dosaggio dell’inibina B e dell’AMH potrebbe aiutare ad identificare il momento migliore per un tentativo di crioconservazione di spermatozoi testicolari.
La diagnosi fatta in epoca puberale permette di prevenire e contrastare le conseguenze dell’ipogonadismo, tentare di affrontare il problema fertilità gestire i disagi psicologici. Gli adolescenti con SK, infatti, sono più a rischio di sviluppare disordini psicologici per via della loro immagine fisica poco mascolina rispetto ai pari età (spalle piccole, masse muscolari ridotte, ginecomastia): il che facilita la comparsa di depressione, ansia e tendenza all’abuso di sostanze. Inoltre la SK si associa a manifestazioni psichiatriche varie quali la schizofrenia (OR=3.6; CI 2-6.7), il disturbo bipolare (OR 3.8; CI 1.8- 7.6) ed autismo (OR 6.2; CI 4-9.4) (Cederlof): studi di risonanza magnetica funzionale hanno messo in evidenza che i meccanismi neurali alla base dei disordini dello spettro autistico nei soggetti con SK sarebbero legati ad una aumentata attivazione nelle aree frontali (Brandenburg).

Bibliografia:
-Cederlöf M, Ohlsson Gotby A, Larsson H, Serlachius E, Boman M, Långström N, Landén M, Lichtenstein P. Klinefelter syndrome and risk of psychosis, autism and ADHD. J Psychiatr Res. 2014 Jan;48(1):128
-Brandenburg-Goddard MN, van Rijn S, Rombouts SA, Veer IM, Swaab H. A comparison of neural correlates underlying social cognition in Klinefelter syndrome and autism. Soc Cogn Affect Neurosci. 2014 Jan 27. [Epub ahead of print]

Non ci sono studi controllati che sostengano l’utilità di una supplementazione androgenica in fase prepuberale.
Nell’adolescente, in nessuno studio viene fornito un trattamento standard e comunque non c’è evidenza di un miglioramento delle performances cognitive, verosimilmente perché nel periodo puberale l’ipogonadismo è solo relativo.
In ogni caso, nei soggetti in cui venga fatta diagnosi precoce è raccomandato un dosaggio annuale del testosterone totale a partire dai 14 anni e l’inizio di una terapia adiuvante in presenza di livelli bassi (<12 nmol/l tra i 20 ed i 30 anni è considerato il cut-off) ed in presenza di sintomi (ridotta forza muscolare, scarsa libido, disfunzione erettile, anemia, accumulo di grasso in sede addominale).
Non esiste un regime ottimale di terapia adiuvante. Le due forme farmaceutiche più utilizzate sono le iniezioni di esteri del testosterone (mensili o trimestrali a seconda della tipologia di estere) e il gel transdermico che ha il vantaggio di non sopprimere eccessivamente le gonadotropine pur aumentando di 1.8 volte i livelli di testosterone totale (Metha; Rogol).
Negli adolescenti il dosaggio va modulato in base alla progressione genitale, alla mineralizzazione ossea e alla composizione corporea prestando attenzione agli effetti collaterali (acne, ginecomastia); vanno monitorati ematocrito, funzione epatica e glicemia.

Bibliografia:
-Mehta A, Paduch DA. Klinefelter syndrome: an argument for early aggressive hormonal and fertility management. Fertil Steril. 2012 Aug;98(2):274-83. doi: 10.1016/j.fertnstert.2012.06.001. Epub 2012 Jun 23.
-Rogol AD, Swerdloff RS, Reiter EO, Ross JL, ZumBrunnen TL, Pratt GA, Brennan JJ, Benesh J, Kan-Dobrosky N, Miller MG. A multicenter, open-label, observational study of testosterone gel (1%) in the treatment of adolescent boys with klinefelter syndrome or anorchia. J Adolesc Health. 2014 Jan;54(1):20-5.

Secondo alcuni autori, prima della pubertà, sarebbe controproducente una terapia sostitutiva con androgeni, che renderebbe meno probabile il recupero di spermatozoi.
Un trattamento con Testosterone sarebbe indicato solo in presenza di micropene, molto raro e difficile da diagnosticare. (Fennoy)
Oltre i 14 anni, altri hanno riportato recuperi positivi nel 70% dei casi dopo terapia con Testosterone topico e inibitori dell’aromatasi. (Mehta)
Tale trattamento non sarebbe pertanto negativo per la spermatogenesi residua.
In effetti il tasso di recupero chirurgico di spermatozoi di pazienti non trattati si attesta tra il 55 e l’80% con MicroTESE e attorno al 20% con TESE. (Bryson; Rives)
In conclusione, se escludiamo i casi di micropene, l’attuale letteratura orienta per una terapia adiuvante dopo i 14 anni, comunque a pubertà completata (Tanner P5), dopo aver effettuato un dosaggio di testosterone.
Suggeribile fare precedere il trattamento da uno spermiogramma.

Bibliografia:
-Fennoy I. Testosterone and the child (0-12 years) with Klinefelter syndrome (47XXY): a review. Acta Paediatr. 2011 Jun;100(6):846-50. doi: 10.1111/j.1651-2227.2011.02184.x. Epub 2011 Mar 7.
-Mehta A1, Bolyakov A, Roosma J, Schlegel PN, Paduch DA. Successful testicular sperm retrieval in adolescents with Klinefelter syndrome treated with at least 1 year of topical testosterone and aromatase inhibitor. Fertil Steril. 2013 Oct;100(4):970-4.
-Bryson CF1, Ramasamy R1, Sheehan M1, Palermo GD1, Rosenwaks Z1, Schlegel PN2. Severe testicular atrophy does not affect the success of microdissection testicular sperm extraction. J Urol. 2014 Jan;191(1):175-8.
-Rives N1, Milazzo JP, Perdrix A, Castanet M, Joly-Hélas G, Sibert L, Bironneau A, Way A, Macé B. The feasibility of fertility preservation in adolescents with Klinefelter syndrome. Hum Reprod. 2013 Jun;28(6):1468-79.

La principale caratteristica clinica del maschio con Klinefelter è l’ipotrofia testicolare. Da essa deriva l’incapacità di formare spermatozoi (azoospermia), che infatti sono assenti nello sperma di quasi tutti i soggetti affetti.
Rari spermatozoi sono riportati in percentuale tra 3.75 e 8.4% dei casi.
Nei pazienti affetti da mosaicismo si possono trovare spermatozoi anche nel 50% dei casi. (Samplaski)
Azoospermia si ha nel 50% dei mosaici e nel 96,25% dei non mosaici.
Le cellule germinali vengono perse progressivamente durante la prima metà dello sviluppo puberale. (Houk)
All’inizio della pubertà l’asse endocrino appare normale. Con il progredire della ialinizzazione (Gies) le gonadotropine aumentano, raggiungendo livelli anche molto elevati. (Wikström)
Prima di questa importante alterazione ormonale bisognerebbe proporre una raccolta seminale con eventuale crioconservazione di spermatozoi eiaculati da utilizzare in futuro per tecniche di riproduzione assistita.
In mancanza di spermatozoi eiaculati, l’unica possibilità è l’estrazione chirurgica di spermatozoi testicolari eventualmente presenti in aree di spermatogenesi focale seguita da crioconservazione ed utilizzo futuro in ICSI (Lejeune, 2014).
Biopsie condotte da 13 a 16 anni dimostrano che è possibile trovare cellule germinali solo in età puberale molto precoce, quando i valori di FSH e inibina sono ancora prossimi alla normalità. (Van Saen)

Bibliografia:
-Samplaski MK1, Lo KC2, Grober ED1, Millar A3, Dimitromanolakis A4, Jarvi KA5. Phenotypic differences in mosaic Klinefelter patients as compared with non-mosaic Klinefelter patients. Fertil Steril. 2014 Apr;101(4):950-5.
-Houk CP, Rogol A, Lee PA. Fertility in men with Klinefleter syndrome. Pediatr Endocrinol Rev. 2010 Dec;8 Suppl 1:182-6.
-Gies I, De Schepper J, Van Saen D, Anckaert E, Goossens E, Tournaye H. Failure of a combined clinical and hormonal-based strategy to detect early spermatogenesis and retrieve spermatogonial stem cells in 47,XXY boys by single testicular biopsy.
-Wikström AM, Dunkel L. Klinefelter syndrome. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2011 Apr;25(2):239-50. doi: 10.1016/j.beem.2010.09.006.
-Lejeune H, Brosse A; Groupe Fertipreserve, Plotton I. Fertility in Klinefelter syndrome. Presse Med. 2014 Feb;43(2):162-70.
-Van Saen D, Gies I, De Schepper J, Tournaye H, Goossens E. Can pubertal boys with Klinefelter syndrome benefit from spermatogonial stem cell banking? Hum Reprod. 2012 Feb;27(2):323-30. doi: 10.1093/humrep/der425. Epub 2011 Dec 12.

È un anomalo ingrossamento della mammella maschile dovuto alla proliferazione del tessuto ghiandolare. Normalmente la mammella maschile contiene tessuto adiposo e minime quantità di tessuto ghiandolare che prolifera quando si altera il rapporto tra androgeni ed estrogeni.
Si presenta come un ingrossamento del tessuto mammario retroareolare che in 2/3 dei casi è bilaterale ed in 1/3 dei casi monolaterale, di consistenza aumentata. Generalmente è asintomatica anche se, soprattutto nelle fasi iniziali di proliferazione del tessuto ghiandolare, può provocare un senso di tensione dolorosa.
Durante lo sviluppo puberale il 50% dei ragazzi ha un aumento di spessore della ghiandola mammaria che spesso regredisce in 6-18 mesi.
Si considera che uno spessore ghiandolare >5mm possa essere diagnostico ma non esiste ancora un limite generalmente accettato. Con questo criterio la prevalenza di questa condizione tra 10 e 19 anni va dal 4 al 65% nei vari lavori pubblicati. (Nordt)
La manifestazione ha spesso inizio quando il ragazzo raggiunge lo stadio maturativo 3 di Tanner. In questo momento della vita gli estrogeni ed il testosterone aumentano molto e se il picco di estradiolo viene raggiunto prima del picco di testosterone si può avere una stimolazione della proliferazione ghiandolare. Con il procedere della maturazione puberale i livelli di testosterone crescono fino ai valori dell’età adulta riportando equilibrio nel rapporto e favorendo la regressione della ginecomastia puberale che in genere si risolve entro 1 anno. (Ladizinski)
Prima della pubertà per apporto dall’esterno: fino al 25% dei casi di ginecomastia sono legati all’utilizzo di farmaci o prodotti botanici (ginseng, soia, olio di foglie di the, lavanda utilizzati in saponi, lozioni, shampi per capelli) che hanno un effetto similestrogenico legato ai fitoestrogeni anche se i dati sull’associazione tra ginecomastia e prodotti botanici sono più aneddotici e basati su reports di pochi casi. Anche l’abitudine cronica al consumo di sostanze d’abuso (alcool, eroina, marijuana, anfetamine) o l’utilizzo di steroidi anabolizzanti può esserne causa.
Gli steroidi anabolizzanti, in particolare, a livello periferico vengono convertiti in estrogeni inibendo così l’asse ipotalamo-ipofisi-testicolo; circa il 35-50% degli abusatori di steroidi anabolizzanti uò sperimentare una ginecomastia.
L’alcool può favorire l’aumento degli estrogeni sia in modo diretto sia in modo indiretto: accelera il catabolismo epatico del testosterone, favorendo la sua conversione ad estradiolo, inibisce l’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi e riduce i livelli di testosterone libero bioattivo indicendo la sintesi della globulina che lega il testosterone circolante.
L’effetto della marijuana nel favorire la ginecomastia sarebbe legato sia ad un aumento della prolattina che ad una riduzione dell’attività dell’asse: tuttavia le osservazioni si basano su pochi studi che comprendono pochi soggetti e ciò rende difficile dare dati di prevalenza certi (Deepinder 2012)
Fondati sospetti di patologia devono emergere in caso di:
Presenza di nodulo monolaterale di consistenza dura con comparsa improvvisa e rapido accrescimento. Assenza di sviluppo puberale. Persistenza oltre 1 anno o oltre il termine della pubertà
Esclusa la presenza di una forma tumorale mammaria grazie anche ad un’indagine ecodoppler, la diagnosi si orienta su un’aumento di estrogeni.
Questo può comparire in caso di: somministrazione esogena; produzione endogena; sbilanciamento androgeni/estrogeni; aumentata conversione periferica androgeni → estrogeni da iperattività della aromatasi.
Questi possono aumentare prima o durante la pubertà.
Esiste infine una rara Sindrome da eccesso di aromatasi ereditata con modalità autosomica dominante e legata ad una mutazione attivante del gene dell’aromatasi (CYP19).

Bibliografia
-Ladizinski B, Lee KC, Nutan FN, Higgins HW 2nd, Federman DG. Gynecomastia: etiologies, clinical presentations, diagnosis, and management. South Med J. 2014 Jan;107(1):44-9.
-Ma NS, Geffner ME. Gynecomastia in prepubertal and pubertal men. Curr Opin Pediatr. 2008 Aug;20(4):465-70
-Nordt CA, DiVasta AD. Gynecomastia in adolescents. Curr Opin Pediatr. 2008 Aug;20(4):375-82.
-Deepinder F, Braunstein GD. Drug-induced gynecomastia: an evidencebased review. Expert Opin Drug Saf 2012;11:779Y795.

Nella maggior parte dei casi non è necessario l’avvio di un workup completo data la natura benigna della condizione. Andrà comunque raccolta una accurata anamnesi ed effettuato un ecodoppler per escludere condizioni patologiche. Nei casi a sospetta genesi patologica lo specialista endocrinologo prescriverà una serie di accertamenti per valutare la presenza di tumori estrogeno-secernenti.
I casi patologici devono essere scoperti precocemente per rimuovere la causa.
I casi legati allo sviluppo puberale devono comunque essere monitorati con ecografie periodiche sopratutto per accertare se il quadro si aggrava o migliora nell’arco dei 6-8 mesi successivi alla sua comparsa.
E’ in questa prima fase che in caso di fastidi/dolore o imbarazzo con rilevanti ripercussioni psicologiche, si possono proporre trattamenti medici.
Sono stati utilizzati antiestrogeni (clomifene), antagonisti selettivi del recettore degli estrogeni (tamoxifene, raloxifene), derivati sintetici del testosterone (danazolo), inibitori dell’aromatasi (anastrazolo) o testosterone topico/parenterale. (Nordt)
Dopo un anno di malattia il tessuto è inattivo e fibrotico ed i farmaci diventano meno efficaci. (Al-Allak)
Superato l’anno di malattia, anche sulla base della prevedibile inefficacia dei farmaci, è consigliabile un approccio chirurgico.

Bibliografia
-Nordt CA, DiVasta AD. Gynecomastia in adolescents. Curr Opin Pediatr. 2008 Aug;20(4):375-82.
-Al-Allak A, Govindarajulu S, Shere M, et al. Gynaecomastia: a decade of experience. Surgeon 2011;9:255Y258.

La pubertà si accompagna ad un certo fisiologico aumento di peso corporeo. In quel momento così favorevole la Leptina sarebbe un promotore della partenza del GnRH ipotalamico segnalando il buono stato di salute del giovane organismo per affrontare i poderosi cambiamenti della fase puberale.
Nel soggetto in sovrappeso si modifica la situazione metabolica con due conseguenze, un ritardo nella maturazione puberale ed una alterazione della spermatogenesi.
Il ritardo puberale sembra sostenuto da un meccanismo centrale ed uno periferico.
Quello centrale consisterebbe in un aumento della Leptina ed in concomitanza una riduzione dell’asse GnRH/testosterone, come per una ridotta sensibilità ipotalamica alla Leptina che è stimolante. (Ishikawa) Quello periferico parte da un eccesso di trasformazione di androgeni in estrogeni che inibirebbe a feedback l’ipotalamo. (Wang)
In merito alla alterazione della spermatogenesi, l’accumulo di tessuto adiposo scrotale potrebbe aumentare la temperatura delle gonadi. L’asportazione di tale tessuto adiposo, con funzione endocrina, ha portato ad un miglioramento dei parametri seminali. (Shafik)
Il numero di spermatozoi è significativamente ridotto nei soggetti in sovrappeso rispetto ai normopeso. Il body mass index (BMI) elevato sembra correlato ad una riduzione del testosterone circolante e ad una aumentata prevalenza di infertilità. L’obesità ed il sovrappeso sono più frequenti nei soggetti con alterazioni dello sperma. (Magnusdottir)
Altri studi rilevano che l’obesita viscerale possa essere correlata ad un anticipo della pubertà. (Wagner)

Bibliografia
-Ishikawa T, Fujioka H, Ishimura T, Takenaka A, Fujisawa M. Expression of leptin and leptin receptor in the testis of fertile and infertile patients. Andrologia 2007;39:22-27.
-Wang Y. Is obesity associated with early sexual maturation? A comparison of the association in American boys versus girls. Pediatrics. 2002;110:903–910.
-Shafik A, Olfat S. Scrotal lipomatosis. Br J Urol 1981a;83:50-54.
-Magnusdottir EV, Thorsteinsson T, Thorsteinsdottir S, Heimisdottir M, Olafsdottir K. Presistent organochlorines, sedentary occupation, obesity and human male subfertility. Hum Reprod 2005;20:208-215.
-Wagner IV, Sabin MA, Pfäffle RW, Hiemisch A, Sergeyev E, Körner A, Kiess W. Effects of obesity on human sexual development. Nat Rev Endocrinol. 2012 Jan 31;8(4):246-54.

La definizione di SM in età pediatrica è complessa, non univoca e questo, di conseguenza, rende ragione delle differenze di prevalenza riscontrate nei diversi studi (dal 15% al 50%). (Goodman)
Nel 2007, l’International Diabetes Federation (IDF) e l’American Hearth Association (AHA) concordano sui seguenti punti A e B:
Fino a 6 anni: non stimabile il rischio di SM
Da 6 a 9 anni: rischio di Sindrome Metabolica per i bambini con circonferenza addominale >90°pc per l’età. (Mcarthy)
Dai 10 anni di vita si assume la definizione dell’IDF che delinea una SM in caso di obesità centrale associata a 2 dei 4 criteri da B a D (Pacifico):
A) Circonferenza addominale >90°pc per l’età
B) Pressione arteriosa > 130/85
Glicemia a digiuno >100 mg/dl o 5,6 mmol/L
Colesterolo HDL <40mg/dl nel maschio
E) Trigliceridi >150mg/dl

Obesità addominale:
Il grasso a livello addominale è un fattore di rischio cardiovascolare indipendente. La riduzione della circonferenza della vita deve essere pertanto il primo obiettivo da perseguire. Non esistono trattamenti farmacologici specifici approvati a tale scopo.

Ipertensione arteriosa:
L’attività fisica riduce la pressione arteriosa. (Cai)
Gli studi negli adolescenti obesi hanno mostrato che un moderato calo ponderale riduce la pressione arteriosa. In caso contrario è necessaria una terapia farmacologica (ACE inibitori, AG2 inibitori, Calcio antagonisti, Beta bloccanti).

Anomalie del metabolismo glucidico
Le principali alterazioni del metabolismo glucidico si manifestano con aumenti della glicemia a digiuno (>100mg/dl) o dopo curva da carico (>140mg/dl)
L’esercizio fisico migliora la sensibilità all’insulina.
L’assunzione di fibre attenua le alterazioni glicemiche post-prandiali e migliora la sensibiità insulinica e la funzionalità pancreatica.
In caso di inefficacia, il trattamento farmacologico richiede metformina, ampiamente impiegata per il trattamento del bambino obeso con livelli aumentati di insulina.
Diversi studi hanno riportato effetti positivi (calo ponderale e miglioramento dell’insulino sensibilità nel breve termine) nel trattare bambini e adolescenti.
I pazienti obesi con elevati valori di glicemia ed insulina a digiuno sono quelli più a rischio di sviluppare Diabete mellito non insulino dipendente.

Dislipidemia
La riduzione di Colesterolo HDL (<40mg/dl) e l’aumento di Trigliceridi (>150mg/dl) sono favoriti dall’insulino-resistenza, che riducendo la lipoprotein lipasi (che catabolizza le VLDL) aumenta VLDL e trigliceridi.
L’attività fisica favorisce la clearance dei trigliceridi e stimola la sintesi di colesterolo HDL.
La dieta dovrà limitare l’apporto di zuccheri semplici e di grassi saturi ed aumentare l’apporto di grassi mono o polinsaturi e di fibre.
In caso di inefficacia non esistono linee guida per il trattamento farmacologico che prevede comunque l’uso di statine dopo i 10 anni e a sviluppo puberale avviato e comunque nel caso in cui il bambino presenti ancora valori di colesterolo LDL > 190 mg/dL o > 160 mg/dL con fattori di rischio aggiuntivi (forte familiarità per CVD prematura oppure 2 o più tra: colesterolo HDL < 40 mg/dL, fumo di sigaretta, ipertensione arteriosa, obesità, insulino-resistenza) (Zappalla; McCrindle)

Steatosi epatica
Uno degli aspetti più carichi di conseguenze è la possibile comparsa di steatosi epatica che non rientra nei criteri per la definizione di SM.
La steatosi compare per accumulo di grasso a livello epatico definita “nonalcoholic fatty liver diseaese” (NAFLD), clinicamente molto variabile.
La NAFLD è diventata la più frequente epatopatia del bambino e dell’adolescente; varia da una forma di semplice steatosi, ad una forma di steatoepatite (NASH, che presenta anche infiammazione e danno dell’epatocita), fino alla fibrosi e alla cirrosi.
Il grafico dimostra come una maggiore frazione di grasso a livello epatico si associ a maggiori livelli di di grasso viscerale, di trigliceridi e ad una minore insulino-sensibilità. (Burget)
La diagnosi si basa sull’aumento dei valori di ALT e/o su un aumento della ecoriflettenza epatica.
La metformina, ancora una volta, è l’unico insulino-sensibilizzante che è stato provato nei trials clinici per la gestione della NAFLD e ha mostrato un miglioramento nei livelli di ipertransaminasemia e nel grado di steatosi epatica (alla RM con spettroscopia).

Insulino resistenza
In presenza di obesità e sindrome metabolica (SM) è frequente l’insulino-resistenza.
La sua importanza è legata alla correlazione con il rischio di sviluppare un diabete mellito e delle complicanze cardiovascolari.
Come si instaura l’insulino-resistenza?
1. Determinante principale: accumulo di acidi grassi liberi (nel fegato, negli adipociti, nel pancreas, nel muscolo), che interferiscono con la normale cascata di signaling dell’insulina.
2. L’accumulo di acidi grassi liberi nel fegato lo rende “resistente” all’azione dell’insulina, ossia l’insulina non riesce più a sopprimere la produzione di glucosio (perché il glucosio non riesce ad essere captato dalle cellule).
3. Il fatto che gli adipociti siano resistenti all’azione dell’insulina porta ad un incremento della lipolisi, con aumentato rilascio di lipidi nel sangue.
Il pancreas deve aumentare la produzione di insulina per mantenere adeguati livelli di glicemia in presenza
di insulino resistenza. Questa aumenta con la pubertà in quanto vi è una maggiore secrezione ed azione di
GH e di ormoni puberali.
Poiché l’epoca di inizio della pubertà varia da bambino a bambino, è essenziale “rapportare” sempre i valori dei diversi indici di resistenza o di secrezione insulinica allo stadio puberale del soggetto. (D’Annunzio)
E’ contemplato il trattamento con metformina nel bambino adolescente non diabetico, con aumento dell’insulina a digiuno e una familiarità per diabete mellito tipo2. (Chiarelli)

Il meccanismo primario dell’azione della metformina risiede nella sua capacità di inibire la produzione epatica di glucosio e di aumentare la sensibilità dei tessuti periferici all’azione dell’insulina.
Anche se la metformina è approvata, nel bambino di età superiore ai 10 anni, solo per il trattamento del T2DM e non è indicata in modo specifico per la terapia dell’obesità, ad oggi l’utilizzo di questo farmaco è stato esteso in modo massivo anche per la gestione dell’obesità con normale tolleranza glucidica.
Numerosi trials clinici randomizzati sono, infatti, stati condotti in età pediatrica, proprio per valutarne l’impatto sul peso e sull’insulino-resistenza. Alcuni riportano un buon decremento del BMI (-2.7) (Atabele) ed altri riportano risultati più modesti e inefficaci dopo l’interruzione del trattamento, soprattutto qualora il BMI iniziale sia molto elevato. (Brufani)
Va in ogni caso sottolineato che nei diversi studi sono stati utilizzati differenti indici di insulino-resistenza e di insulino-sensibilità, pertanto è difficile giungere a conclusioni univoche.
Si può attualmente concludere che l’impiego di Metformina possa essere contemplato in maschi a partire dall’età di 10 anni, con pubertà iniziata, che presentino una iperinsulinemia a digiuno ed abbiano un rischio familiare di sviluppare diabete mellito o malattie cardiovascolari oppure una iniziale steatosi epatica.

Bibliografia
-Goodman E, Daniels SR, Morrison JA, et al. Contrasting prevalence of demographic disparities in the World Health Organizatin and National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III definitions of metabolic syndrome among adolescents. J Pediatr 2004; 145: 445-51
-HD Mcarthy, KV Jarrett and HF Crowley. Original Communication The development of waist circunference percentiles in British children aged 5.0+/-16.9 y. European Journal of Clinical Nutrition 2001; 55:902-907
-Pacifico L, Anania C, Martino F, Poggiogalle E, Chiarelli F, Arca M, Chiesa C. Management of metabolic syndrome in children and adolescents. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2011; 21: 455-66.
-Cai L, Wu Y, Wilson RF, Segal JB, Kim MT, Wang Y. Effect of childhood obesity prevention programs or blood pressure: a systematic review and meta-analysis. Circulation 2014 May 6; 129 (18): 1832-9
-Chiarelli F, Marcovecchio ML. Insulin resistance and obesity in childhood.
Eur J Endocrinol. 2008 Dec;159 Suppl 1:S67-74.
-D’Annunzio G, Vanelli M, Pistorio A, Minuto N, Bergamino L, Lafusco D, Lorini R; Diabetes Study Group of the Italian Society for Pediatric Endocrinology and Diabetes. Insulin resistance and secretion indexes in healthy Italian children and adolescents: a multicentre study. Acta Biomed. 2009 Apr;80(1):21-8.
-Brufani C, Crinò A, Fintini D, Patera PI, Cappa M, Manco M. Systematic review of metformin use in obese nondiabetic children and adolescents. Horm Res Paediatr. 2013;80(2):78-85.
-Zappalla FR, Gidding SS. Lipid management in children. Endocrinol Metab Clin North Am 2009; 38:171-83
-McCrindle BW, Urbina EM, Dennison BA, Jacobson MS, Steinberger J, Rocchini AP, et al. Drug therapy of high-risk lipid abnormalities in children and adolescents: a scientific statement from the American Hearth Association Atherosclerosis, Hypertension and Obesity in Youth Committee, Council of Cardiovascular Disease in the Young, with the Council on Cardiovasvcular Nursing. Circulation 2007; 115:1948-87
-Burget TS, Taksali SE, Dziura J, et al. Alanine aminotransferase levels fatty liver in childhood obesity: Association with insulin resistance, adiponectin, and visceral fat. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 2487-94
-Atabele ME, Pirgon O.Use of metformin in obese adolescents with hyperinsulinemia: a 6-months randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. J Pediatr Endocrinol Metab 2008 Apr; 21 (4): 339-48

L’osteoporosi si può definire come un disordine delle ossa scheletriche caratterizzato dalla riduzione della massa ossea accompagnata dal deterioramento a carico della microarchitettura dell’osso.
Si sviluppa con maggiore probabilità quando il picco di massa ossea, raggiunto entro i primi 20-25 anni di vita, non è ottimale (Hawker).
I bambini e gli adolescenti hanno una maggiore formazione di osso rispetto al
suo riassorbimento fino al raggiungimento del picco massimo (massima densità e durezza dell’osso) che avviene nella 2° decade della vita. Poi il riassorbimento comincia a prevalere sulla formazione. (Matkovich)
Un individuo che non raggiunge un picco ottimale di massa ossea durante l’infanzia e l’adolescenza può sviluppare osteoporosi senza che vi sia una accelerata perdita ossea in età adulta. (Mascarenhas)
Il picco di massa ossea raggiunto durante l’adolescenza predice con il 62-92% di accuratezza il picco di massa ossea dell’adulto. (Loro)
In uno studio femminile un aumento del BMD del 10% alla pubertà allontana di 13 anni l’epoca di insorgenza dell’osteoporosi. (Hernandez)
Uomini di 25 anni con storia di ritardo costituzionale puberale hanno una riduzione del BMD radiale e lombare rispetto ai controlli. (Finkelstein 1992)
Controllo dopo 2 anni di maschi di 25 anni con pubertà ritardata costituzionale esclude un recupero del BMD con DEXA su colonna e radio. In tali soggetti il BMD femorale risulta ridotto con aumento del rischio di frattura. (Finkelstein 1996)
Studio longitudinale di 5 anni in maschi con ritardo puberale costituzionale (19-24aa) La DEXA documenta una riduzione del 4.2% del BMD del radio. La pQCT del radio segnala una differenza rilevante tra la perdita dell’osso trabecolare (4.8%) rispetto al corticale (0.7%) la riduzione sull’osso trabecolare. (Darelid)

Bibliografia
-Hawker GA. The epidemiology of osteoporosis. J Rheumatol 1996; 23 (suppl. 45):2
-Matkovic V, Fontana D, Tominac C et Al. Factors that influence peak bone mass formation: a study of calcium balance and the inheritance of bone mass in adolescent fema les. Am J Clin Nutr 1990; 52:878-84.
-Loro ML, Sayre J, Roe TF, Goran JI, Kaufman FR, Gilsanz V. Early identification of children predisposed to low peak bone mass and osteoporosis later in life. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85(10):3908–3918. [PubMed: 11061556]
-Hernandez CJ, Beaupre GS, Carter DR. A theoretical analysis of the relative influences of peak BMD, age-related bone loss and menopause on the development of osteoporosis. Osteoporos Int. 2003; 14(10):843–847.
-Finkelstein JS, Neer RM, Biller BMK, Crawford JD, Klibanski A. Osteopenia in men with a history of delayed puberty. NEJM 1992; 326: 600-604.
-Finkelstein JS1, Klibanski A, Neer RM. A longitudinal evaluation of bone mineral density in adult men with histories of delayed puberty. JCEM 1996;81(3):1152-5.
-Darelid A1, Ohlsson C, Nilsson M, Kindblom JM, Mellström D, Lorentzon M. Catch up in bone acquisition in young adult men with late normal puberty. J Bone Miner Res 2012 Oct;27(10):2198-207.
-Mascarenhas MR1, Tershakovec AM, Stettler N. Nutrition interventions in childhood for the prevention of chronic diseases in adulthood. Curr Opin Pediatr. 1999 Dec;11(6):598-604.

Molti studi, anche recenti, hanno mostrato come un supplemento di calcio in età giovanile sia in grado di permettere il raggiungimento di un picco di massa ossea più elevato (Johnston).
La dimostrazione che una maggiore introduzione di calcio carbonato con la dieta già in età pediatrica sia associata al raggiungimento di un picco di massa ossea più elevato e ad una riduzione del numero di fratture, è nota da tempo e continuano ad esserci conferme in tal senso (Riggs).
Il calcio citrato è invece più facilmente e più completamente assorbito. (Chan) Studi mediante la determinazione della calciuria e studi radioisotopici hanno mostrato che il calcio assorbito dopo una dose orale di 2000 mg di calcio carbonato è uguale a quello assorbito dopo 500 mg di calcio citrato. Inoltre il calcio citrato ridurrebbe il rischio di formazione di calcoli renali. Anche l’assunzione di acque minerali ricche di calcio possono essere una buona e facile fonte di supplementazione di calcio (Guillemant).
L’assunzione di latte e derivati in età prepuberale avrebbe però un effetto maggiore sulla densità ossea rispetto alla sola supplementazione con calcio (Chan).
Alcuni dati contraddittori sono emersi nel maschio, in cui ogni bicchiere di latte aggiunto alla dieta aumenterebbe il rischio di frattura del femore del 9% probabilmente favorendo l’aumento dell’altezza del soggetto (Feskanich)
La diversità dei risultati osservati potrebbe essere legata ai diversi tipi di diete più o meno ricche di altri elementi nutritivi capaci di interferire sull’assorbimento del calcio stesso.

Il fabbisogno giornaliero di Calcio è coperto in misura diversa dai vari alimenti (%)
Yogurt fresco 1 tazza (35)
Latte intero scremato 1 tazza (30)
Pizza con formaggio 1/4 pizza (25)
lasagne a forno 1 porzione (25)
Formaggio 30 g (20)
Cereali con aggiunta di calcio 1 tazza (15)
Cavoli 1 porzione (15)
Mandorle e noccioline 5-10 (10)
Uova 2 uova (8)
Pane 1 fetta (8)
2 Fichi secchi / 1 arancio (5)

Bibliografia
-Johnston CC Jr, Miller JZ, Slemenda CW et al. Calcium supplementation and increase in bone mineral density in children. N Engl J Med 1992; 327:82-5.
-Riggs BL, Wahner HW, Melton I 111 et al. Dietary calcium intake and rates of bone loss in women. J Clin Invest 1987; 80:979-85.
-Chan GM, Hoffman K, McMurry M. Effects of dairy products on bone and body composition in pubertal girls. J Pediatr 1995; 126:551-6
-Guillemant J, Le HT, Accarie C, du Montcel ST, Delabroise AM, Arnaud MJ, Guillemant S. Mineral water as a source of dietary calcium: acute effects on parathyroid function and bone resorption in young men. Am J Clin Nutr 2000; 71:999-1002.
-Feskanich D, Bischoff-Ferrari HA, Frazier AL, Willett WC. Milk consumption during teenage years and risk of hip fractures in older adults. JAMA Pediatr. 2014 Jan;168(1):54-60. doi: 10.1001/jamapediatrics.2013.3821.

Una severa carenza di vitamina D può portare a iperPTH per assorbire maggiore calcio dall’intestino e dall’osso. Ciò ha effetto benefico se nell’intestino c’è calcio adeguato e se l’osso è in turnover elevato come nel giovane. Ma se il giovane ha un basso picco di massa ossea parte svantaggiato.
Inoltre il PTH assorbe osso sopratutto corticale e ciò può portare a fratture femorali.
Normalmente la produzione di Vit.D è sufficiente se vi è una esposizione giornaliera al sole della superficie corporea normalmente scoperta (mani e viso), per almeno 10 min.
Nel caso ciò non fosse possibile e opportuna una supplementazione di Vit.D con la dieta in quantità variabile tra i 400 e 800 IU al dì. Aumentando l’assorbimento intestinale di calcio si ottiene un’inibizione della secrezione di ormone paratiroideo con conseguente riduzione
del riassorbimento osseo.
Comunque, la supplementazione con vitamina D aumenta la densità minerale ossea nel giovane come fattore indipendente da tutti gli altri.

Bibliografia
Minna Pekkinen, Heli Viljakainen, Elisa Saarnio, Christel Lamberg-Allardt, Outi Ma ̈kitie, Folkha ̈lsan. Vitamin D Is a Major Determinant of Bone Mineral Density at School Age. PLoS ONE 2012, 7(7): 1-7.

Un eccessivo apporto di fibra con gli alimenti può ridurre l’assorbimento di calcio. L’incremento di assunzione di fibre alimentari da 22 a 53g/die produce una perdita netta di calcio di 109mg/die perchè il calcio legandosi alla fibra non viene assorbito (Sinopoulos). Anche una dieta con apporto di proteine animali preponderante rispetto all’apporto di proteine di origine vegetale può essere concausa di osteoporosi. E’stato infatti recentemente dimostrato che vi è una più rapida perdita di tessuto osseo a livello del collo del femore in donne anziane con diete in cui è invertito il rapporto proteine animali / proteine vegetali (Sellmeyer).

Bibliografia
-Sellmeyer DE, Stone KL, Sebastian A, Cummings SR. A high ratio of dietary animal to vegetable protein increases the rate of bone loss and the risk of fracture in postmenopausal women. Study of Osteoporotic Fractures Research Group. Am J Clin Nutr 2001; 73:118-122.
-Sinopoulos AP, Galli C. Osteoporosis: nutritional aspects. Eds Karger 1993.

La carenza di androgeni e di testosterone in particolare è alla base dello sviluppo di osteoporosi, che anche qui, come nel caso dell’ipoestrogenismo, non pare mediata dai principali ormoni regolatori del calcio.
Nel maschio tutte le situazioni di ipogonadismo, come per esempio il ritardo della pubertà, sono un rischio di osteoporosi in età adulta.
Dati recenti suggeriscono che il Testosterone sia direttamente coinvolto nel sostegno della massa magra e del volume osseo. Inoltre, sopratutto nei soggetti in sovrappeso, la sua conversione in estrogeni, ne trasporta l’efficacia anche sulla maturazione ossea e sulla distribuzione geometrica delle trabecole.

Bibliografia
-Vandewalle S1, Taes Y, Fiers T, Toye K, Van Caenegem E, Roggen I, De Schepper J, Kaufman JM. Associations of sex steroids with bone maturation, bone mineral density, bone geometry, and body composition: a cross-sectional study in healthy male adolescents. J Clin Endocrinol Metab. 2014 Jul;99(7):E1272-82. doi: 10.1210/jc.2013-3887. Epub 2014 Mar 26.

Il lichen sclerosus rappresenta il 10-40% dei casi di fimosi. Arriva al 90% dei casi di fimosi secondaria. (Kiss)
E’ una malattia infiammatoria della pelle mediata dai linfociti. Ha una correlazione con Hashimoto, Vitiligine e Diabete mellito tipo 1. Fattore scatenante può essere un piccolo trauma o un’infezione.
La malattia puo evolvere verso un indurimento della pelle che diventa color madreperla, può estendersi al frenulo e raramente raggiunge il meato e il glande.
Esiste una remota possibilità di un’evoluzione neoplastica nel 3% dei casi. (Powell) Una superinfezione da HPV16 è un fattore favorente la trasformazione. (Prowse)
E’ quindi suggerita una vaccinazione dei soggetti con LS nei confronti di HPV.
Il trattamento con cortisonici topici è considerato efficace ma raramente risolutivo. (Kiss)
Una circoncisione parziale in casi di LS porta ad una recidiva nel 50% dei casi. La circoncisione completa è maggiormente curativa. (Depasquale)

Bibliografia:
-Kiss A, Király L, Kutasy B, Merksz M. High incidence of balanitis xerotica obliterans in boys with phimosis: prospective 10-year study. Ped Dermatol. 2005;22:305–308.
-Powell J, Robson A, Cranston D, et al. High incidence of lichen sclerosus in patients with squamous cell carcinoma of the penis. Br J Dermatol. 2001;145:85–89.
-Prowse DM, Ktori EN, Chandrasekaran D, et al. Human papillomavirus-associated increase in p16-INK4A expression in penile lichen sclerosus and squamous cell carcinoma. Br J Dermatol. 2008;158:261–265.
-Kiss A, Csontai A, Pirot L, et al. The response of balanitis xerotica obliterans to local steroid application compared with placebo in children. J Urol. 2001;165:219–220.
-Depasquale I, Park AJ, Bracka A. The treatment of balanitis xerotica obliterans. BJU int. 2000;86:459–465.